Javascript è attualmente disabilitato nel tuo browser.Diverse funzionalità di questo sito non funzioneranno mentre javascript è disabilitato.accesso aperto alla ricerca scientifica e medicaDalla presentazione alla prima decisione editoriale.Dall'accettazione editoriale alla pubblicazione.La suddetta percentuale di manoscritti è stata respinta negli ultimi 12 mesi.Riviste scientifiche e mediche peer-reviewed ad accesso libero.Dove Medical Press è membro dell'OAI.Ristampe in blocco per l'industria farmaceutica.Offriamo vantaggi reali ai nostri autori, inclusa l'elaborazione accelerata degli articoli.Registra i tuoi dettagli specifici e farmaci specifici di interesse e abbineremo le informazioni fornite agli articoli dal nostro ampio database e ti invieremo prontamente copie PDF via e-mail.Torna a Diari » Journal of Inflammation Research » Volume 15Autori Zhou J, Tan Y, Wang R, Li XPubblicato il 27 giugno 2022 Volume 2022:15 Pagine 3689—3708DOI https://doi.org/10.2147/JIR.S358470Revisione tramite revisione tra pari anonima singolaEditore che ha approvato la pubblicazione: Professor Ning QuanJian Zhou, Yuan Tan, Rurong Wang, Dipartimento di Anestesiologia di Xuehan Li, Laboratorio di Anestesia e Medicina Critica, Ospedale della Cina Occidentale, Università di Sichuan, Chengdu, Provincia di Sichuan, Repubblica Popolare Cinese Corrispondenza: Xuehan Li, Dipartimento di Anestesiologia, Laboratorio di Anesthesia and Critical Care Medicine, West China Hospital, Sichuan University, No. 37 Guoxue Xiang, Chengdu, Sichuan Province, 610041, People's Republic of China, Tel +86 18980099133, Email [email protected] Abstract: La ferroptosi è una forma unica e pervasiva della morte cellulare regolata guidata dalla perossidazione fosfolipidica ferro-dipendente.Risulta da un metabolismo cellulare disturbato e da un'omeostasi redox squilibrata ed è regolato da varie vie metaboliche cellulari.Recenti studi preclinici hanno rivelato che la ferroptosi può essere un bersaglio terapeutico attraente nelle malattie fibrotiche, come la fibrosi epatica, la fibrosi polmonare, la fibrosi renale e la fibrosi miocardica.Questa recensione riassume le ultime conoscenze sul meccanismo di regolazione della ferroptosi e sui suoi ruoli nelle malattie fibrotiche.Questi aggiornamenti possono fornire una nuova prospettiva per il trattamento delle malattie fibrotiche e per la ricerca futura.Parole chiave: ferroptosi, fibrosi epatica, fibrosi renale, fibrosi miocardica, fibrosi polmonareLa fibrosi è definita dall'eccessivo accumulo di una matrice extracellulare (ECM) come collagene e fibronectina.1 Fisiopatologicamente, la fibrosi è un'estensione patologica disregolata della normale risposta di guarigione della ferita al danno tissutale ripetitivo o cronico, che è caratterizzata da lesioni, infiammazioni, miofibroblasti attivazione e migrazione, deposizione e rimodellamento della matrice.2,3 Organi comuni coinvolti nella fibrosi includono il fegato (cirrosi, steatoepatite non alcolica), i reni (malattia renale cronica, fibrosi interstiziale renale), il cuore (insufficienza cardiaca, cardiomiopatia), i polmoni (fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica) e della pelle (sclerodermia),4,5 che rappresentano un alto tasso di incidenza e un significativo carico di malattia.La fibrosi progressiva porta alla rottura dell'architettura del tessuto funzionale e, infine, all'insufficienza d'organo.5,6 I trattamenti antifibrotici attualmente disponibili hanno benefici clinici limitati per la prevenzione o la regressione della progressione della malattia;4 pertanto, è di grande importanza esplorare le strategie efficaci per la fibrosi basate su meccanismi sottostanti ben consolidati.Nell'ultimo decennio, c'è stato un crescente apprezzamento per l'importanza della ferroptosi nello spiegare la fisiopatologia della fibrosi e la sua regressione.Tuttavia, la ferroptosi in diversi tipi cellulari può esercitare un'influenza distinta sulla fibrosi.La misura in cui la ferroptosi colpisce le malattie fibrotiche non è chiara, sebbene diversi studi abbiano trovato correlazioni significative tra geni e vie associati alla ferroptosi e malattie fibrotiche.Qui, presentiamo i meccanismi molecolari chiave della ferroptosi, descriviamo il crosstalk tra ferroptosi e vie di segnalazione associate alla fibrosi e forniamo approfondimenti sul potenziale nuovo bersaglio terapeutico della ferroptosi nel contesto dei disturbi fibrotici.La ferroptosi è stata un'area di ricerca in rapida evoluzione da quando è stata coniata nel 20127 (vedi Figura 1).Il Comitato per la nomenclatura sulla morte cellulare (NCCD) definisce la ferroptosi come "una forma di morte cellulare regolata (RCD) iniziata da perturbazioni ossidative del microambiente intracellulare che è sotto il controllo costitutivo della glutatione perossidasi 4 (GPX4) e può essere inibita da chelanti del ferro e antiossidanti lipofili”.8 Indagini successive hanno identificato un'ampia gamma di induttori e inibitori della ferroptosi (vedi Tabella 1).Questo RCD unico, guidato dalla perossidazione lipidica ferro-dipendente (LPO), è causato da uno squilibrio redox tra danno ossidativo e difesa antiossidante.9 Come discusso di seguito, nella regolazione della ferroptosi a più livelli sono state riportate continuamente varie vie metaboliche cellulari, tra cui manipolazione del ferro, metabolismo lipidico, attività mitocondriale, omeostasi redox, riparazione della membrana e degradazione intracellulare.Tabella 1 Induttori e inibitori della ferroptosiFigura 1 Panoramica della storia della ricerca sulla ferroptosi.Abbreviazioni: xCT, cistina/glutammato antiporter;LOX, lipossigenasi;GPX4, glutatione perossidasi 4;ACSL4, membro della famiglia della acil-CoA sintetasi a catena lunga 4;PUFA, acido grasso polinsaturo;FSP1, proteina soppressore della ferroptosi 1.Tabella 1 Induttori e inibitori della ferroptosiFigura 1 Panoramica della storia della ricerca sulla ferroptosi.Abbreviazioni: xCT, cistina/glutammato antiporter;LOX, lipossigenasi;GPX4, glutatione perossidasi 4;ACSL4, membro della famiglia della acil-CoA sintetasi a catena lunga 4;PUFA, acido grasso polinsaturo;FSP1, proteina soppressore della ferroptosi 1.Un'eccessiva deposizione di ferro è stata segnalata nelle malattie fibrotiche sia in studi sperimentali preclinici che in campioni clinici.10-13 Il ferro oligoelemento gioca un ruolo centrale in molti processi biologici della ferroptosi.Da un lato, la reazione di Fenton si basa sul ferro per amplificare gli idroperossidi fosfolipidici (PLOOH) e i PLOOH reagiscono ulteriormente con il ferro per produrre radicali liberi e propagare una reazione a catena di perossidazione;7 dall'altro, enzimi ferro-dipendenti come le lipossigenasi (LOXs ), citocromo P450 ossidoreduttasi (POR) e NADPH ossidasi e molti altri processi di generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) richiedono ferro per la catalisi.14 Il pool di ferro labile intracellulare (LIP) è accuratamente orchestrato principalmente dalle proteine ​​​​regolatrici del ferro in importazione, stoccaggio, esportazione e utilizzo.15,16 Il ferrico insolubile (Fe3+) proveniente dall'assunzione con la dieta si lega alla transferrina (Trf) e alla lattotransferrina, due proteine ​​di trasporto che legano il ferro che regolano positivamente l'assorbimento del ferro.17,18 Il ferro cellulare è importato principalmente dal plasma endocitosi mediata dal recettore della transferrina proteica di membrana (TFRC) e immagazzinata all'interno della ferritina.19 In particolare, nell'ambiente acido degli endosomi, la metalloreduttasi ferrosa reduttasi STEAP3 riduceDa Fe3+ a ferroso (Fe2+), la cui forma libera costituisce LIP.16 Quindi il membro 2 della famiglia di portatori di soluti 11 (SLC11A2/DMT1) media il rilascio di Fe2+ dall'endosoma al citoplasma.La catena pesante della ferritina (FHC) e la catena leggera della ferritina costituiscono la proteina ferritina di deposito del ferro, la cui degradazione da parte dei lisosomi aumenta il LIP.L'esportazione di ferro cellulare è mediata dalla ferroportina 1 accoppiata con ceruloplasmina o da corpi multivescicolari contenenti ferritina ed esosomi.19 Nello spazio extracellulare, Fe2+ viene disossidato Fe3+ dalle ferrossidasi.16 Possibilmente, la ferroptosi può essere promossa aumentando l'importazione o il rilascio di ferro cellulare ferro immagazzinato in ferritina;al contrario, è stato dimostrato che i processi che migliorano l'esportazione di ferro cellulare sopprimono la ferroptosi (vedi Figura 2).Figura 2 Meccanismo alla base della ferroptosi.Abbreviazioni: Fe3+, ferrico;TF, transferrina;TFRC, recettore della transferrina;LTF, lattotransferrina;STEAP3, antigene epiteliale a sei transmembrana della prostata 3;Fe2+, ferroso;DMT1, trasportatore di metallo bivalente 1;FTL, catena leggera della ferritina;FTH1, catena pesante di ferritina 1;FPN, Ferroportin;GCH1, GTP cicloidrolasi 1;DHFR, diidrofolato reduttasi;PLOOH, diidroorotato deidrogenasi;PLOO, radicale perossilico;PLOH, alcol fosfolipidico;HMG-CoA, idrossi metilglutaril coenzima A inibitore della reduttasi;HMGCR, HMG-CoA reduttasi;IPP, isopentenil pirofosfato;FPP, farnesil pirofosfato;FSP1, proteina soppressore della ferroptosi 1;DHODH, diidroorotato deidrogenasi;SLC7A11, portatore di soluti famiglia-7 membro-11;GCL, glutammato-cisteina ligasi;GSS, glutatione sintetasi;GSR, glutatione-disolfuro reduttasi;GSH, glutatione;GSSG, glutatione ossidato;GPX4, glutatione perossidasi 4;ATP, adenosina trifosfato;ROS, specie reattive dell'ossigeno;ETC, catena di trasporto degli elettroni;α-KG, α-chetoglutarato;ACAC, acetil CoA carbossilasi;PUFA, acido grasso polinsaturo;PUFA-PLs, fosfolipidi contenenti catene di acidi grassi polinsaturi;MUFA, acido grasso monoinsaturo;ACSL1, membro della famiglia della acil-CoA sintetasi a catena lunga 1;ACSL3, membro della famiglia della acil-CoA sintetasi a catena lunga 3;ACSL4, membro della famiglia della acil-CoA sintetasi a catena lunga 4;LPCAT3, lisofosfatidilcolina aciltransferasi 3;POR, citocromo P450 ossidoreduttasi;ALOX, lipossigenasi.Abbreviazioni: Fe3+, ferrico;TF, transferrina;TFRC, recettore della transferrina;LTF, lattotransferrina;STEAP3, antigene epiteliale a sei transmembrana della prostata 3;Fe2+, ferroso;DMT1, trasportatore di metallo bivalente 1;FTL, catena leggera della ferritina;FTH1, catena pesante di ferritina 1;FPN, Ferroportin;GCH1, GTP cicloidrolasi 1;DHFR, diidrofolato reduttasi;PLOOH, diidroorotato deidrogenasi;PLOO, radicale perossilico;PLOH, alcol fosfolipidico;HMG-CoA, idrossi metilglutaril coenzima A inibitore della reduttasi;HMGCR, HMG-CoA reduttasi;IPP, isopentenil pirofosfato;FPP, farnesil pirofosfato;FSP1, proteina soppressore della ferroptosi 1;DHODH, diidroorotato deidrogenasi;SLC7A11, portatore di soluti famiglia-7 membro-11;GCL, glutammato-cisteina ligasi;GSS, glutatione sintetasi;GSR, glutatione-disolfuro reduttasi;GSH, glutatione;GSSG, glutatione ossidato;GPX4, glutatione perossidasi 4;ATP, adenosina trifosfato;ROS, specie reattive dell'ossigeno;ETC, catena di trasporto degli elettroni;α-KG, α-chetoglutarato;ACAC, acetil CoA carbossilasi;PUFA, acido grasso polinsaturo;PUFA-PLs, fosfolipidi contenenti catene di acidi grassi polinsaturi;MUFA, acido grasso monoinsaturo;ACSL1, membro della famiglia della acil-CoA sintetasi a catena lunga 1;ACSL3, membro della famiglia della acil-CoA sintetasi a catena lunga 3;ACSL4, membro della famiglia della acil-CoA sintetasi a catena lunga 4;LPCAT3, lisofosfatidilcolina aciltransferasi 3;POR, citocromo P450 ossidoreduttasi;ALOX, lipossigenasi.È ora stabilito che l'LPO incontrollato è il segno distintivo della ferroptosi.20,21 La distruzione ossidativa dei lipidi richiede ferro, ROS e fosfolipidi contenenti catene di acidi grassi polinsaturi (PUFA-PL) del metallo di transizione.20 In breve, l'inizio dell'LPO può verificarsi da entrambi via non enzimatica ed enzimatica nei PUFA-PL.L'LPO enzimatico è catalizzato da LOX e POR;22,23 LPO non enzimatico è guidato dalla reazione di Fenton, una reazione chimica tra ferro e perossido di idrogeno che genera PLOOH.24 Gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) come l'acido arachidonico e l'acido adrenico sono i principali precursori dei PLOOH.25 Il doppio legame adiacente del gruppo metilene bisalllico nei PUFA lo rende più suscettibile all'ossidazione rispetto ad altri acidi grassi (acidi grassi saturi [nessun doppio legame], acidi grassi monoinsaturi [1 doppio legame]) abbattendo l'idrogeno energia di legame.20 Il membro 4 della famiglia a catena lunga dell'acil-CoA sintetasi (ACSL4) lega i PUFA a catena lunga con il coenzima A.26,27 Quindi la lisofosfatidilcolina aciltransferasi 3 (LPCAT3) li riesterifica in fosfolipidi e membrane.26 Pertanto, ACSL4 e LPCAT3 sono due enzimi critici di rimodellamento della membrana coinvolti nell'LPO della ferroptosi (vedi Figura 2).Inoltre, un recente studio sul profilo lipidomico ha riportato che i fosfolipidi eterei polinsaturi sintetizzati dai perossisomi agiscono anche come substrati per LPO.28 Oltre alla sintesi lipidica, l'accumulo e la degradazione dei lipidi influenzano anche la sensibilità alla ferroptosi.La formazione di goccioline lipidiche derivate dal reticolo endoplasmatico isola i PUFA dai fosfolipidi di membrana e limita la ferroptosi, mentre la lipofagia aumenta l'LPO e la successiva ferroptosi.29–31La ferroptosi si verifica quando i prerequisiti per la ferroptosi superano la capacità tampone dei sistemi di difesa della ferroptosi.9 Come discusso di seguito, l'asse cisti(e)ina/glutatione (GSH)/GPX4, la proteina soppressore della ferroptosi 1 (FSP1)/coenzima Q10 (CoQ10, coenzima Q10, ubichinolo), l'asse diidroorotato deidrogenasi (DHODH)/CoQ10 e l'asse GTP cicloidrolasi 1 (GCH1)/tetraidrobiopterina (BH4)/diidrofolato reduttasi (DHFR) sono quattro sistemi antiossidanti noti che mediano la disintossicazione dei perossidi lipidici e proteggono contro la ferroptosi (vedi Figura 2).Mentre l'asse cisti(e)ine/GSH/GPX4 si localizza sia nel citoplasma che nei mitocondri, l'asse FSP1/CoQ10 coopera principalmente con GPX4 citosolico sulla membrana plasmatica e l'asse DHODH/CoQ10 collabora con GPX4 mitocondriale nei mitocondri.Finora la localizzazione subcellulare dell'asse GCH1/BH4/DHFR non è completamente illustrata.32L'asse cisti(e)ina/GSH/GPX4 è il primo percorso scoperto e più ampiamente studiato nella soppressione della ferroptosi.33 GPX4 è una selenoproteina che catalizza la riduzione e la disintossicazione della produzione di ROS lipidici nelle cellule di mammifero.34 Come principale neutralizzante del PLOOH enzima, GPX4 riduce i PLOOH ad alcoli corrispondenti (PLOH), con due elettroni più comunemente da GSH.34 Essendo l'antiossidante più abbondante nelle cellule di mammifero, il GSH svolge un ruolo fondamentale nella generazione di cluster ferro-zolfo e nella catalisi di GPX4 e glutatione -S-transferasi.14 Dopo la riduzione di PLOOH mediata da GPX4, il GSH ossidato (GSSG) sarà riciclato dalla GSH-disolfuro reduttasi con elettroni forniti da NADPH/H+.14 La cisteina è il substrato limitante per la biosintesi del GSH ridotto .35 La cisteina può essere (1) importata dall'ambiente: da un trasportatore di amminoacidi neutri/nella sua forma ossidata (cistina) dal sistema xc-cistina/glutammato antiporter (un complesso proteico transmembrana contenentesubunità portatori di soluti famiglia 7 membro 11 [SLC7A11] e subunità regolatori portatori di soluti famiglia 3 membro 2 [SLC3A2]) e ulteriormente disossidato tramite GSH o tioredossina reduttasi 1; 36 o (2) sintetizzato utilizzando metionina e glucosio nella via trans-solforazione. 37L'asse FSP1/CoQ10 è stato identificato nel 2019 da due studi indipendenti che utilizzavano uno schermo di sovraespressione in uno studio e uno schermo sintetico di knockout CRISPR-Cas9 letale nell'altro.38,39 FSP1 (precedentemente noto come fattore mitocondriale 2 che induce l'apoptosi), che è inizialmente chiamato gene p53-reattivo 3,40 è un bersaglio dei fattori di trascrizione NRF2,41 CRBP,42 e PPARα.43 La ferroptosi indotta dall'inibizione farmacologica o dalla delezione genetica di GPX4 può essere completamente soppressa da FSP1, tuttavia, la funzione antiferroptotica di FSP1 scompare con la mutazione del sito di miristoilazione.Meccanicamente, l'inibizione della ferroptosi da parte di FSP1 è mediata tramite CoQ10 in modo NADPH-dipendente.Da un lato, FSP1 funziona come ossidoreduttasi per ridurre il CoQ10 in ubichinolo, che intrappola i radicali perossilici lipidici che mediano l'autossidazione lipidica;D'altra parte, FSP1 rigenera il radicale α-tocoferolo ossidato (vitamina E), che è un efficace antiossidante naturale che rompe la catena.38,39 Allo stesso modo, il DHODH è un enzima localizzato nei mitocondri che può anche ridurre il CoQ10 in ubichinolo, disintossicando così LPO mitocondriale e conferendo difese alla ferroptosi parallelamente alla GPX mitocondriale4.44BH4 e diidrobiopterina sono prodotti metabolici di GCH1.45 Recentemente è stato riportato che BH4 protegge i fosfolipidi contenenti due code di PUFA dalla degradazione ossidativa fungendo da antiossidante endogeno intrappolante i radicali o partecipando alla sintesi dell'ubichinone.46 Inoltre, i complessi di smistamento endosomiale necessari per trasporto-III-I sistemi di riparazione della membrana dipendenti conferiscono resistenza al danno ossidativo nella ferroptosi.47 Questi sistemi di difesa operano in sinergia o in modo complementare nella regolazione negativa della ferroptosi.Gli studi sulla ferroptosi o fibrosi che convergono sul metabolismo cellulare hanno rivelato un'intima relazione tra ferroptosi e fibrosi e la loro via metabolica condivisa.L'aumento della glicolisi, la sovraregolazione della glutamminolisi e una maggiore ossidazione degli acidi grassi sono fattori critici della riprogrammazione metabolomica dei fibroblasti attivati,2 mentre in determinate condizioni il ciclo dell'acido tricarbossilico alimentato dalla glutamminolisi può svolgere un ruolo importante nell'induzione della ferroptosi.48 Inoltre, la perturbazione del ferro cellulare e l'omeostasi redox comporta la trasformazione della transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) indotta dal fattore di crescita β (TGF-β) durante la fibrosi.Il drammatico declino dell'FHC e l'aumento del ferro libero intracellulare durante l'EMT indotto dal TGF-β contribuiscono al sovraccarico di ferro, che aumenta la produzione di ROS.49 Al contrario, il ROS partecipa anche all'EMT indotto dal TGF-β e modula il fibrogenico del TGF-β effetti attraverso diversi percorsi.50,51 Il GSH sottoregolato nell'EMT della fibrosi indotto da TGF-β è stato osservato in vivo, in vitro e negli esseri umani.52-55 Inoltre, in fase sperimentale è stato riportato un LPO sovraregolato indicato da un livello aumentato di malondialdeide modelli animali di fibrosi polmonare.56 I percorsi correlati alla fibrosi sono illustrati nella Figura 3 e riassunti nella Tabella 2. Le sovrapposizioni tra i farmaci che prendono di mira la ferroptosi nelle malattie fibrotiche sono illustrate nella Figura 4 e riassunte nella Tabella 3.Tabella 2 Molecole coinvolte nella ferroptosi e nella fibrosiTabella 3 Farmaci che prendono di mira la ferroptosi nella fibrosiFigura 3 Vie fibrotiche nella ferroptosi.Abbreviazioni: SXC, System Xc-;SLC7A11, portatore di soluti famiglia-7 membro-11;GCL, glutammato-cisteina ligasi;GSS, glutatione sintetasi;GSR, glutatione-disolfuro reduttasi;GSH, glutatione;GSSG, glutatione ossidato;GPX4, glutatione perossidasi 4;PLOH, alcol fosfolipidico;PLOOH, diidroorotato deidrogenasi;Fe3+, ferrico;TF, transferrina;TFRC, recettore della transferrina;LTF, lattotransferrina;STEAP3, antigene epiteliale a sei transmembrana della prostata 3;Fe2+, ferroso;DMT1, trasportatore di metallo bivalente 1;FTL, catena leggera della ferritina;FTH1, catena pesante di ferritina 1;FPN, Ferroportin;LIP, piscina in ferro labile;FGF21, fattore di crescita dei fibroblasti 21;HO-1, eme ossigenasi-1;MgIG, isoglicirrizinato di magnesio;CPX, Ciclopirox;DFO, deferoxamina;NOX, NADPH ossidasi;CYP, citocromo P450;ETC, catena di trasporto degli elettroni;LC3, catena leggera 3 della proteina associata ai microtubuli;Domini ripetuti FBXW7, F-box e WD contenenti 7;ZFP36, proteina dell'anulare ZFP36;ATG16, correlato all'autofagia 16;ELAVL1, ELAV come la proteina legante l'RNA 1;BECN1, Beclin 1;NCOA4, coattivatore del recettore nucleare 4.Figura 4 Ferroptosi in terapia fibrotica.Abbreviazioni: TNFα, fattore di necrosi tumorale α;IL-6, interleuchina-6;TGF-β, fattore di crescita trasformante-β;MCP1, proteina chemioattrattiva dei monociti-1;EMT, transizione mesenchimale epiteliale;HSC, cellula stellata epatica;CMVEC, cellula endoteliale microvascolare cardiaca.Tabella 2 Molecole coinvolte nella ferroptosi e nella fibrosiTabella 3 Farmaci che prendono di mira la ferroptosi nella fibrosiFigura 3 Vie fibrotiche nella ferroptosi.Abbreviazioni: SXC, System Xc-;SLC7A11, portatore di soluti famiglia-7 membro-11;GCL, glutammato-cisteina ligasi;GSS, glutatione sintetasi;GSR, glutatione-disolfuro reduttasi;GSH, glutatione;GSSG, glutatione ossidato;GPX4, glutatione perossidasi 4;PLOH, alcol fosfolipidico;PLOOH, diidroorotato deidrogenasi;Fe3+, ferrico;TF, transferrina;TFRC, recettore della transferrina;LTF, lattotransferrina;STEAP3, antigene epiteliale a sei transmembrana della prostata 3;Fe2+, ferroso;DMT1, trasportatore di metallo bivalente 1;FTL, catena leggera della ferritina;FTH1, catena pesante di ferritina 1;FPN, Ferroportin;LIP, piscina in ferro labile;FGF21, fattore di crescita dei fibroblasti 21;HO-1, eme ossigenasi-1;MgIG, isoglicirrizinato di magnesio;CPX, Ciclopirox;DFO, deferoxamina;NOX, NADPH ossidasi;CYP, citocromo P450;ETC, catena di trasporto degli elettroni;LC3, catena leggera 3 della proteina associata ai microtubuli;Domini ripetuti FBXW7, F-box e WD contenenti 7;ZFP36, proteina dell'anulare ZFP36;ATG16, correlato all'autofagia 16;ELAVL1, ELAV come la proteina legante l'RNA 1;BECN1, Beclin 1;NCOA4, coattivatore del recettore nucleare 4.Figura 4 Ferroptosi in terapia fibrotica.Abbreviazioni: TNFα, fattore di necrosi tumorale α;IL-6, interleuchina-6;TGF-β, fattore di crescita trasformante-β;MCP1, proteina chemioattrattiva dei monociti-1;EMT, transizione mesenchimale epiteliale;HSC, cellula stellata epatica;CMVEC, cellula endoteliale microvascolare cardiaca.La fibrosi epatica si riferisce alla sostituzione del tessuto normale danneggiato con una cicatrice fibrosa che è principalmente composta da un'eccessiva deposizione di ECM.57 Esistono due tipi principali di lesioni epatiche croniche che portano all'infiammazione del fegato e alla successiva fibrosi: lesione epatotossica (causata da lesione cronica di epatociti) e lesione colestatica (causata dall'ostruzione del flusso biliare).Il modello animale sperimentale convenzionale comprende la fibrosi epatica pericentrale (danno epatocellulare acuto indotto dal tetracloruro di carbonio epatocellulare) e la fibrosi epatica periportale (colestasi indotta dalla legatura del dotto biliare).Tra le molteplici cellule progenitrici nel fegato, le cellule stellate epatiche (HSC) sono la fonte primaria di miofibroblasto, indipendentemente dall'eziologia.58 Inoltre, i fibroblasti portale, i fibrociti derivati ​​dal midollo osseo, le cellule mesoteliali e le cellule simili a cellule staminali mesenchimali Gli+ possono si trasformano anche in miofibroblasti.5 La cirrosi è il risultato finale della fibrogenesi epatica, che porta all'epatocarcinoma e all'insufficienza epatica.57È interessante notare che la ferroptosi ha effetti contraddittori nei processi di progressione e regressione della fibrosi epatica.È stato a lungo ipotizzato che la deposizione di ferro possa essere un fattore predisponente per la fibrosi epatica e la regressione.I campioni di biopsia epatica ottenuti da pazienti con cirrosi epatica hanno mostrato livelli di ferro e marker di ferroptosi aumentati.La ferroptosi del miofibroblasto indotta dall'inibizione della cistina/glutammato antiporter (xCT)/SLC7A11 aggrava il danno epatico cronico, che è fortemente correlato alla fibrosi epatica.59 Un alto contenuto di ferro nella dieta predispone i topi alla fibrosi epatica, che può essere invertita dall'inibitore della ferroptosi ferrostatina-1 (Fer -1), suggerendo che la ferroptosi sia alla base della fibrosi.10,60 In realtà, la fibrosi epatica indotta dalla ferroptosi è iniziata dall'eccessivo ferro non eme libero nel tessuto epatico.Utilizzando un modello di topi knockout per Trf specifico per gli epatociti, Yu et al10 hanno scoperto che la perdita di Trf epatico, una proteina legante i metalli ricca di siero che svolge un ruolo fondamentale nell'omeostasi del ferro, contribuisce alla fibrosi epatica indotta dalla ferroptosi.In particolare, nel contesto dell'insufficienza di Trf, Slc39a14 trasporta grandi quantità di ferro non legato a Trf negli epatociti, promuovendo così la fibrosi epatica indotta da ferroptosi sotto iniezioni ad alto contenuto di ferro e tetracloruro di carbonio (CCI4) nella dieta.10 Il sovraccarico di ferro promuove la ferroptosi negli epatociti tramite via dell'eme ossigenasi-1 (HO-1), che provoca danno epatico e fibrosi.Il fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21) è un membro endocrino della famiglia degli FGF che svolge un ruolo importante nel bilancio energetico e nel metabolismo del glucosio e dei lipidi.Wu et al61 hanno scoperto che FGF21 promuove l'ubiquitinazione e la degradazione di HO-1, nonché attiva il fattore 2 correlato all'eritroide 2 del fattore nucleare (Nrf2), che forniscono entrambi una spiegazione meccanicistica per gli effetti inibitori di FGF21 sulla ferroptosi e sulla fibrosi epatica.Tuttavia, molti altri studi hanno riportato che la ferroptosi ha un effetto inibitorio sulla fibrosi epatica, possibilmente inattivando le HSC e inducendo la morte delle HSC, due principali meccanismi di rimozione dei miofibroblasti epatici durante la regressione della fibrosi epatica.58 Isoglicirrizinato di magnesio, un prodotto naturale derivato da acido glicirrizico, fibrosi epatica indotta da CCl4 marcatamente attenuata dalla ferroptosi delle HSC mediate da HO-1.62 L'artesunato, un derivato emisuccinato solubile in acqua dell'artemisinina, ha notevolmente promosso la ferroptosi delle HSC attivate in modo mediato dalla ferritinofagia, il cui effetto anti-fibrosi può essere completamente abolito dalla deferoxamina (DFO).63 Coerentemente, Artemether (ART), un altro derivato dell'artemisinina che è la scelta primaria per la terapia della malaria, migliora la fibrosi epatica e l'attivazione delle HSCs mediante l'induzione della ferroptosi P53-dipendente.64 Un altro studio hanno riferito che anche l'asse 2-ferro-ROS della proteina regolatrice del ferro è indispensabile per gli anti-fibrotic effetto dell'ART attraverso l'induzione della ferroptosi nelle HSC.65 Inoltre, è stato anche scoperto che la diidroartemisinina, un altro derivato dell'artemisinina, allevia la fibrosi epatica inducendo la ferroptosi nelle HSC, che è strettamente correlata all'attivazione dell'autofagia.66 Recentemente, è stato riportato che il melone amaro selvatico l'estratto come potenziale agente antifibrotico della fibrosi epatica attenua l'attivazione delle HSC indotte dai lipopolisaccaridi attraverso la regolazione dello stress ER e della ferroptosi.67L'attivazione e la transdifferenziazione di HSC quiescenti in miofibroblasti produttori di matrice ha rappresentato una pietra miliare nella fibrosi epatica.57 Il targeting per scavenging HSCs attivando la ferroptosi è considerato una potenziale strategia per il trattamento della fibrosi epatica.Diverse molecole come ELAV come la proteina legante l'RNA 1 (ELAVL1), la proteina del dito anulare ZFP36 (ZFP36), la proteina 7 contenente bromodominio (BRD7) e la proteina 26 contenente motivo tripartito (TRIM26) sono state segnalate per svolgere ruoli cruciali nella regolazione ferroptosi nelle CSE.ELAVL1, un'onnipresente proteina legante l'RNA che regola i carichi di mRNA contenenti elementi ricchi di AU (ARE) nella 3a regione non tradotta (3'-UTR), regola la ferroptosi nella fibrosi epatica in modo post-trascrizionale.Il trattamento con erastin o sorafenib sovraregola l'espressione di ELAVL1 inibendo la via ubiquitina-proteasoma.L'aumento di ELAVL1 si lega all'mRNA di BECN1 e promuove la generazione di BECN1/Beclin1, innescando così la degradazione della ferritina autofagica e infine inducendo la ferroptosi delle HSC e alleviando la fibrosi epatica.68 Allo stesso modo, ZFP36 destabilizza l'mRNA 16 come 1 (ATG16L1) correlato all'autofagia legandosi agli ARE all'interno 3'-UTR, inibendo così l'attivazione della macroautofagia/autofagia e mediando la resistenza alla ferroptosi.I composti che inducono la ferroptosi sottoregolano l'espressione della proteina ZFP36 dall'ubiquitina ligasi F-box e dal dominio ripetuto WD contenente 7 (FBXW7/CDC4) che riconosce il motivo SFSGLPS.Pertanto, il trattamento con erastin e sorafenib migliora la fibrosi epatica inducendo la downregulation di ZFP36, l'attivazione della ferritinofagia e la ferroptosi nelle HSC.69 Un altro studio ha riportato che gli induttori della ferroptosi aumentavano l'espressione della proteina BRD7 attraverso l'inibizione della via ubiquitina-proteasoma.BRD7 si lega direttamente con il dominio di transattivazione N-terminale p53, promuovendo così la traslocazione mitocondriale p53, che successivamente ha elevato l'attività del membro 28 della famiglia di portatori di soluti 25 (SLC25A28) che ha provocato un'eccessiva deposizione di ferro redox-attivo e iperfunzione della catena di trasferimento degli elettroni.Collettivamente, è stato dimostrato che il trattamento con Erastin o sorafenib sopprime la fibrosi epatica murina inducendo la ferroptosi delle HSC tramite l'asse BRD7-P53-SLC25A28. Inoltre, è stato anche segnalato che sorafenib innesca la ferroptosi delle HSC tramite il fattore inducibile dall'ipossia (HIF)-1α/SLC7A11 segnalazione, che attenua il danno epatico e la fibrosi in un modello murino di fibrosi epatica indotta da CCl4.71 Un legamento dell'ubiquitina E3 TRIM26 è stato ridotto nei tessuti fibrotici del fegato, originariamente identificato come un oncosoppressore nel carcinoma epatocellulare.Uno studio recente ha scoperto che TRIM26 promuove la ferroptosi delle HSC per mitigare la fibrosi epatica mediando l'ubiquitinazione di SLC7A11, la subunità nel sistema xCT per lo scavenging dei lipidi ROS.72 Utilizzando l'analisi del sequenziamento dell'RNA, Shen et al73 hanno scoperto che anche la modifica della N6-metiladenosina (m6A) migliora la ferroptosi dell'HSC, possibilmente attivando l'autofagia attraverso la stabilizzazione dell'mRNA di BECN1.La berberina (BBR) è stata esplorata come un potenziale agente anti-fibrosi epatica, Yi et al74 hanno riferito che BBR attenuava la fibrosi epatica promuovendo Fe2+ redox per attivare la ferroptosi HSC mediata da ROS.Da un lato, il BBR ha soppresso la via autofagia-lisosoma e aumentato il ROS cellulare, che ha ulteriormente accelerato la rottura della ferritina proteica di immagazzinamento del ferro e il successivo rilascio di ferro dalla ferritina nelle HSC;d'altra parte, l'autofagia alterata ha migliorato la proteolisi della ferritina mediata da BBR per aumentare il sovraccarico cellulare di Fe2 + attraverso la via ubiquitina-proteasoma nelle HSC.Altri studi hanno scoperto che il miR-222 esosomale derivato da epatociti infettati dal virus dell'epatite B promuovono l'attivazione delle HSC attraverso l'inibizione della ferroptosi indotta da TFRC.75 Il crisofanolo, una composizione vegetale naturale, allevia l'attivazione dell'HSC indotta dalla proteina del virus X dell'epatite B e la fibrosi epatica regolando la ferroptosi .76 Nel complesso, questi risultati forniranno una nuova prospettiva per comprendere il meccanismo della ferroptosi e trovare un trattamento efficace nella fibrosi epatica.La fibrosi renale si riferisce all'eccessiva deposizione della matrice fibrotica all'interno del parenchima durante il danno renale cronico, che rappresenta la via finale comune di quasi tutte le nefropatie croniche e progressive.77 La ferroptosi è stata implicata nello sviluppo della fibrosi renale in distinti modelli animali sperimentali come nefropatia diabetica,78 danno renale indotto da dieta ricca di grassi,60 danno renale indotto da acido folico,79 ostruzione unilaterale dell'uretere (UUO),11 danno da ischemia/riperfusione (IRI),80 e 5/6 malattia renale cronica indotta da nefrectomia (CKD ).81 Le cellule epiteliali tubulari renali (TEC) sono uno dei tipi cellulari più vulnerabili allo stress ferroptotico.11 Uno studio recente ha riportato che l'ostruzione ureterale porta alla ferroptosi nei TEC renali, che sono essenziali per la fibrosi renale indotta da UUO.In particolare, la morte delle cellule ferroptotiche nei TEC innesca la secrezione di mediatori profibrotici come TGF-β, CTGF e PDGF, che successivamente regolano la proliferazione e la differenziazione dei fibroblasti interstiziali in modo paracrino.L'inibitore della ferroptosi liproxstatina-1 (Lip-1) ha alleviato la fibrosi renale indotta dalla ferroptosi limitando la morte dei TEC mediata dalla ferroptosi e diminuendo l'attivazione dei fibroblasti circostanti inibendo l'attività paracrina dei fattori profibrotici delle cellule epiteliali.11 Un altro studio su un modello murino con UUO o IRI ha dimostrato che la ferroptosi dei TEC facilita la secrezione della proteina 1 chemiotattica dei monociti e la chemiotassi dei macrofagi, promuovendo così la fibrosi interstiziale, che può essere ampiamente mitigata dall'inibitore della ferroptosi Fer-1 o DFO.82 Oltre a innescare la morte cellulare dei TEC, lo stress ferroptotico può also enhance the damage-associated state of proximal tubular cells, which leads to persistent inflammation and fibrosis during failed renal repair after severe injury and the acute kidney injury-to-CKD transition.80 Consequently, experimental reagents and traditional Chinese medicine as well as its effective components targeting ferroptosis show strong therapeutic potential fSangue.Endocrinolo anteriore (Losanna).Phytother ris.Tutti i diritti riservati.